MIT新技术:一根探针成像多个神经元,让神经元放电“看得见”

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  来源:MIT 编辑:大明,元子

  【新智元导读】MIT 和波士顿大学的研究人员开发了一种新的荧光探针法,使科学家观察大脑中的电路,并将其活动与特定行为联系起来。他们一次成像了小鼠大脑中许多神经元的活动,论文发表在 Nature 上。

  麻省理工学院和波士顿大学的研究人员最近研究使用一种荧光探针,能够在大脑细胞处于电活动状态时点亮,可以立即对小鼠大脑中多个神经元的活动进行成像。

  麻省理工学院的脑科学和认知科学神经技术教授、兼生物工程学教授 Edward Boyden 表示,只需要使用简单的光学显微镜,即可实现这项技术。神经科学家可以将大脑内电路的活动进行可视化,并将其与特定行为联系起来。 “如果想研究一种行为或疾病,就需要对神经元群体的活动进行成像,让这些神经元群网络中协同工作。” Boyden 说。

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  研究人员表明,使用这种电压感应分子,可以记录到比任何现有的,完全基因编码的荧光电压探针还多的神经元的电活动。 

  这项研究发表在 10 月 9 日的《自然》网络版上,论文通信作者是波士顿大学生物医学工程系副教授博伊登(Boyden)和薛汉(Xu Han),该研究发表在 10 月 9 日的《自然》网络版上。论文主要作者还包括麻省理工学院的博士后 Kiryl Piatkevich,以及波士顿大学研究生 Seth Bensussen 和研究科学家曾华安。 

  一、让神经元放电“看得见” 

  神经元使用快速的电脉冲进行计算,这是我们的思想,行为和对世界的感知的基础。测量这种电活动的传统方法需要将电极插入大脑,费时费力,而且一般一次只能记录一个神经元的活动。

  多电极阵列可以一次监视多个神经元的电活动,但其采样密度不足以使让所有神经元都处于给定的范围内。钙成像可以进行这种密集的采样,对神经系统的电活动的测量速度缓慢。 

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  在 2018 年,Boyden 的团队开发了一种替代方法,通过使用荧光探针标记神经元来监测电活动。他的团队使用一种称为蛋白质定向进化的技术,设计了一种名为 Archon1 的分子,该分子通过遗传学手段插入神经元,并嵌入细胞膜。当神经元的电活动增加时,分子会变亮,这种荧光可以用标准光学显微镜观测到。 

  在 2018 年的论文中,Boyden 团队表明,可以使用 Archon1 分子对透明的蠕虫、斑马鱼胚胎的大脑以及老鼠的脑切片中的电活动进行成像。而在刚刚发表的这项新研究中,团队希望尝试将这种方法用于清醒的活体小鼠身上,在它们进行特定的行为活动时,对神经电信号进行成像处理。 

  为了实现这个目标,研究人员必须 2018 年研究中使用的探针进行修改,让其插入神经元膜的一个子区域。研究人员发现,当 Archon1 分子让插入整个细胞膜时,从神经元延伸出来的轴突和树突也会发出荧光,使得生成的图像变得模糊。为了克服这个问题,研究人员在探针上附上了一种肽,可以将探针有针对性地引导至神经元细胞体的膜上。这种修饰蛋白名为 SomArchon。 

  “有了 SomArchon,我们就可以将每个单元视为不同的球体,”Boyden 说。“每个单元都可以独自清晰成像,不受其附近区域的污染,这样一个单元发出的光就不会令周围所有区域变得模糊了。” 利用这种荧光探针,研究人员能够获得与电探针记录的测量结果相似的测量结果,从而可以在非常短的时间内获得活性。与现有技术相比,测量结果的信息性更强。

  “我们想记录毫秒级的电活动,” Han 说。“这和钙成像方法的时间精度和活动模式都有很大不同。我们真的不完全了解钙的变化与电活动动态的之间关系究竟是怎样的。” 

  使用新的电压传感器,即使在神经元未发射电脉冲时,也可以测量神经活动中发生的微小波动。说,这可以帮助神经科学家研究微小的波动如何影响神经元的整体行为,而这以前在活体小鼠大脑中很难实现。 

  哈佛大学化学、化学生物学和物理学教授亚当·科恩(Adam Cohen)说,这项研究“引入了一种新型而强大的遗传学工具”,可以对清醒小鼠的大脑中的电活动进行成像。

  “以前,研究人员必须用细玻璃毛细管对神经元进行穿刺才能进行电信号的记录,而且一次只能记录一到两个细胞。此次 Boyden 团队一次记录了大约 10 个单元。涉及的细胞很多。”这些工具为研究神经活动的统计结构提供了新的可能性。但是,老鼠的大脑包含约 7500 万个神经元,因此我们还有很长的路要走。”科恩说。 

  二、活体脑神经活动连接图,类脑 AI 的坚实地基 

  研究人员还表明,这种成像技术可以与光遗传学结合使用。光遗传学是由 Boyden 的实验室和合作者共同开发的技术,研究人员可以通过对神经元进行基因改造来表达光敏蛋白,从而开启和关闭神经元。这样,研究人员可以光激活某些神经元,再测量这些神经元中产生的电活动。 

  这种成像技术还可以与扩展显微镜相结合,Boyden 实验室开发了一种在对脑组织进行成像之前对其进行扩展的技术,可以更轻松地以高分辨率查看神经元之间的解剖学联系。 

  Boyden 说:“我梦寐以求的目标之一就是能对大脑中所有活动进行成像,然后使用扩展显微镜来发现这些神经元之间的连接。实现了这一点,我们就可以预测神经计算过程是如何从这些连接中产生的。” 

  他说,这种神经连接图可以帮助我们查明导致脑部疾病的潜在异常,也有助于设计出更接近人类大脑的人工智能。

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